甘卓遣罗英前往广州与陶侃约定讨伐王敦的日期。虞冲和邓骞到长沙，嘱咐谯王司马承坚守城池。陶侃得到甘卓的书信即刻遣参军高宝率兵沿长江而下，反而甘卓这时又犯了老毛病犹豫不决，屯军于沔阳，犹豫了数月也没有前进。
王敦十分害怕，于是遣甘卓的兄长的儿子行参军甘卬向他求和。当时朝廷的军队打了败仗，甘卓说道，我们军队屯兵于王敦的上游，还没有动他就威胁到了社稷安危了，如果我们前往他的老巢武昌，王敦收到威胁势必会抢夺天子而绝四海之望。看来我们不如回到襄阳，然后再做打算。于是命令军队即刻返程，这时参军秦康劝说道，如今分兵拿下王敦并不难，只要切断彭泽，使得他们上下失去联系，他们恐慌之下自然会溃散的，您可一战就拿下王敦。将军既然忠于朝廷，如果半道而废的话，恐怕您会做那败军之将，您的手下也会各自追求他们的利益想要归去恐怕也难以实现。乐道融也是日夜劝阻甘卓应该火速发兵攻打王敦，甘卓还是没有听从。甘卓这人为人宽仁但性格反复无常，于是这次他还是带兵返回了襄阳。经常凭一时冲动做出反复无常的事情。qula.org 苹果小说网
回到襄阳后，他让手下的士兵任然回去种田，对王敦不设防备。襄阳太守暗中倒向了王敦，于是他奉王敦的命令偷袭杀害了甘卓，随后把甘卓的首级送往王敦处。
谯王司马乘想要起义兵讨伐王敦，属下们都很疑惑，唯独长史虞悝对此事表示赞同，于是起兵。司马乘让虞悝的弟弟虞望平定周围不服从的势力，斩杀了王敦的姐夫湘东太守郑澹。王敦遣南蛮校尉刘乂等甲卒二王攻打司马乘，相互对持了百余天，城被攻下来了，刘乂把司马乘囚禁起来送往荆州。荆州刺史王廙奉王敦的命令杀害了司马乘。
王廙，元帝姨弟，后来让他担任荆州刺史。不久王廙就去世了，王敦于是带兵回到了武昌并让他的兄长王含担任荆州刺史，都督沔南。王敦自己又都督宁、益二州。
当年十一月，元帝驾崩，太子司马绍即位是为晋明帝。明帝文武有才略，又擅长武艺，善待将士。王敦想要诬陷他不孝顺而废掉他，没有成功。第二年为大宁元年（323)，王敦埋怨朝廷征自己回朝，明帝于是手写诏书调他回朝。四月，把王敦从武昌移镇姑孰。让王导转为司徒，提领扬州牧之职。明帝以郗鉴为兖州刺史都督扬州江西诸军，让他的堂弟郗舒为荆州刺史，郗彬为江州刺史，郗邃为徐州刺史。
沈充、钱凤是王敦的同谋，诸葛瑶、邓岳、周抚、李恒、谢雍为王敦的爪牙。沈充等行不法之事骄恣淫逸煽风点火杀戮乡民。又大肆营建府邸侵占百姓良田，盗取先人的坟墓，导致士庶之间产生了对立。周札响应王敦，王敦把他转任光禄勋补尚书，不久迁为会稽内史。当时周札的兄长周靖儿子周懋为晋陵太守、清流亭侯。周懋的弟弟周筵为吴兴内史，周筵的弟弟周赞为大将军从事中郎，武康县侯，周赞的弟弟周缙为太子文学，都乡侯，周赞的二哥的儿子周勰为临淮太守，乌程公，周氏一门五侯，都身居要职。三吴之地的世家没有比他家还尊贵的，王敦对此十分忌惮。
王敦这会生病了，钱凤对王敦道，如今江东的世家没有比周家、沈家尊贵的，您死之后，两家必然不会消停，周家更加强大又多俊杰，最好先从他们下手。当时有个叫李脱的妖道，自言自己有八百岁，从中州到了建康，当地的官民都迷信他。他的弟子李弘说有谶语说李脱应该为王，于是王敦让庐江太守李恒告发周札及其诸子并与李脱暗中图谋不轨。当时周筵为王敦的参军，于是他立马到了军营中杀害了周筵及李脱、李弘。随后遣参军贺鸾支援沈充尽数杀害周札的兄弟及其儿子，又遣军队到会稽偷袭周札，周札事先不知，突然听闻军队到来，于是匆忙率麾下数百士兵出去抵抗。手下溃散离去，周札也被杀了。
王敦无子，养有一个养子王应。等到王敦病情日益加重的时候，拜他为武卫将军作为副手。钱凤对王敦道，容我说句不恭敬的话，您死后后事该如何交代。王敦回答，非常之事，岂是常人所能。况且王应年少，怎么能担当大任。我死以后，你们不如归附朝廷，保全自家，此乃上计；退回武昌，收兵自守，对朝廷的贡奉不断绝，此乃中计；带领我的部下尽数沿着长江东下建康，万一成事还好，不然只有死路一条，此乃下计。钱凤对他的党羽说道，您的下计就是上策。于是与沈充定下计划等到王敦死后对朝廷发难。