建安二十二年春，孙权与和吕蒙商议，准备伺机收回荆州，于是积极备战。又命都尉徐详拜访曹操，请求归降，曹操同意修好，立誓重结为姻亲。
建安二十四年，孙权攻合肥，曹魏诸州皆抽调兵力赴扬州屯驻。刘备署任的荆州守将关羽趁襄樊空虚之际，发动襄樊之战。
在此其间，据称关羽曾数次辱骂孙权所派的使者，后来还派人“擅取湘关米”，孙权以此为名，下令出征荆州，命吕蒙为前部。
吕蒙兵不血刃，袭取刘备统治下的南郡、零陵、武陵三郡；将军潘璋、朱然也将关羽擒杀。同年，曹操上表任命孙权为骠骑将军、假节兼荆州牧，封南昌侯。孙权派校尉梁寓向朝廷进贡，又将原先俘虏的朱光等人送归北方，作出示好举动。
建安二十五年正月，曹操病逝，其子曹丕袭位。同年秋，曹丕将领梅敷派张俭请求孙权安抚接纳，南阳郡中五县的五千多户百姓也前来归附。十月，曹丕代汉称帝，建国号“魏”，史称曹魏。
延康二年四月，刘备称帝，国号汉，史称蜀汉。同年，孙权自公安迁都鄂州，改鄂州为武昌，并随即修筑武昌城。
曹丕称帝后，孙权便遣使请求成为魏的藩属，并将降将于禁等送回北方。十一月，曹丕赐给孙权九锡，册封其为吴王、大将军、领荆州牧，节督荆、扬、交三州诸军事。
同年，刘备兴兵问罪，讨伐孙权。孙权果断任命陆逊为大都督，迎击刘备，于次年的彝陵之战中大破蜀军，刘备逃回白帝城。此战稳固了吴国统治下的荆州疆土。
黄武元年，曹丕发觉孙权并非真心归附，便举兵伐吴，三路出师。魏军东路由曹休、张辽、臧霸出兵洞口，中路由曹仁出兵濡须坞，西路由曹真、夏侯尚、张合、徐晃率军围攻南郡。在东路，吴军作战不利；在西路，双方互有胜负；在中路，因吴将朱桓重创曹仁军，扭转了整个战局。
魏军战果不如预期，只得于次年全面引退。同年十二月，孙权派太中大夫郑泉前往白帝城拜谒刘备，蜀、吴两国重新通好。但孙权与曹丕之间仍有使节往来，至次年正式断绝关系。
黄武二年四月，刘备病逝。之前，戏口守将晋宗杀死将军王直，率部下投降曹魏，被任命为蕲春太守，屡次侵犯吴国边境。
六月，孙权命将军贺齐等袭取蕲春，活捉晋宗。同年十一月，蜀汉派中郎将邓芝来访。次年夏，孙权派辅义中郎将张温访问蜀汉。
黄武四年十二月，鄱阳人彭绮率军反叛，攻陷周围数县，拥众数万。同年，曹丕率军至广陵，孙权严设固守。此时大寒，河面结冻，曹丕撤归。
黄武五年七月，孙权听闻曹丕病逝，乘机攻江夏，不克而还。同年，交趾太守士燮去世，孙权分交州置广州，分交趾、九真、日南三郡为交州，以戴良为刺史；以苍梧、南海、郁林、合浦，任命原交州刺史吕岱为刺史，士燮之子士徽起兵，自称交趾太守。但不久后即被吕岱诱斩。其后，孙权又将交州、广州合为交州。
黄武六年正月，吴国诸将平定彭绮叛乱。
黄武七年八月，“石亭之战”爆发，孙权命大都督陆逊督率诸将大败曹休。
黄龙元年，孙权于武昌登基为帝，建国号为吴，孙吴王朝正式建立。割据辽东的公孙渊自从黄武七年后，便多次与孙权来往使者。五月，孙权派使者出使辽东。
六月，与前来祝贺孙权登基的蜀汉使者陈震商议平分曹魏九州，并制定盟书。九月，孙权下诏迁都建业，并命上大将军陆逊辅佐太子孙登董督军国事务，驻守武昌。
黄龙三年，孙权派太常潘濬率军五万，以讨伐叛乱的五溪蛮夷。
嘉禾元年，孙权派遣将军周贺等航海到辽东。
割据辽东的公孙渊自从魏明帝太和二年废叔继位后，便多次与孙权来往使者。
嘉禾二年，公孙渊遣使向孙吴称臣，企图以孙吴为外应以叛魏。孙权打算册封公孙渊为燕王，遭到顾雍、张昭等群臣反对，但孙权仍然派张弥、许晏等人携金玉珍宝立公孙渊为燕王。
公孙渊没想到孙权会如此看重自己，但认为孙吴远而曹魏近，害怕曹魏讨伐，又垂涎孙吴送来的珍宝，于是诱斩吴使，并将其首级献给魏明帝曹叡。孙权忿恨公孙渊巧诈反复，打算亲自率军前往征讨，后听从朝臣劝谏，才未出征。
嘉禾三年，孙权亲征合肥新城，后来得知魏明帝曹叡亲自率大军来救，于是撤军。
赤乌三年，孙权派卫将军全琮攻淮南、威北将军诸葛恪攻六安。全琮与魏将王凌在芍陂交战，不利而还。同时，车骑将军朱然围攻樊城。同年五月，太子孙登去世。
在长子孙登逝世后，孙权的三子孙和被立为太子。自赤乌五年起，孙和及鲁王孙霸之间因储君问题产生了极大矛盾。
朝中大臣亦分为两派，分别支持太子和鲁王。其中，陆逊、顾谭、吾粲、朱据、诸葛恪等都支持太子，而步骘、吕岱、全琮、吕据和孙弘等都支持鲁王。
赤乌十三年，孙权废孙和，赐死孙霸，并于同年十一月改立孙亮为太子。十二月，孙权派将军戴烈、陆凯率军前往南郡抵抗王昶。
太元元年冬十一月，孙权在到南郊祭祀天地后便得了风疾，当年十二月，孙权急召大将军诸葛恪入朝，委托后事。
神凤元年夏四月，孙权在内殿驾崩，终年七十一岁，在位二十四年。谥号大皇帝，庙号太祖。葬于蒋陵。孙权是三国时代统治者中最长寿者。
“相比之下孙权的一生可以说平顺多了。”
“也不尽然，在父亲和兄长的光环之下，也是一件很很难的事！”
对于这点宇萱也是深有体会，当初长兄的学识和为人处世，在众皇子中都是数一数二的。
无论其他兄弟如何努力，似乎都赶不上对方的半分，甚至在朝中也早已穿出，未来的国主的之位，非长兄莫属。
这也让其他兄弟阴暗的一阵，要不是因为密信之事暴露，长兄可以说是未来的国主了！