帝国内忧不停的同时，外患又起。
汉安帝继位时，发生了西域诸国纷纷叛汉事件。朝廷便从临近西域的西北各地征调部队和物资，到西域平定各族叛乱。
本来在东汉中后期，朝政腐败已成常态，可帝国还在边境实行高压民族政策，对羌人百般欺凌压榨。从官吏到将领，多有掠夺羌人妻女财物和征发羌人服从徭役或兵役的现象发生，因此双方的积怨颇深。
羌人部落民风彪悍，生活原始，擅长山地作战，性格好战，打仗不怕死。对东汉朝廷而言，你不是有力量吗？你不是能打仗吗？你不是不怕死吗？那行，我打匈奴人，打西域诸国，打鲜卑人都先征你羌人入伍。
这样一来，在东汉王朝心中，西北的诸羌部落就成了雇佣军和被压迫的对象。
在各级官吏的压迫下，羌人再也无法容忍，终于奋起反抗。在汉安帝继位的第一年（公元107年），诸羌之一的先零羌部落因为拒绝跟随汉朝大军讨伐西域，大举逃亡到甘肃各地，并在其首领滇零的率领下发动一场武装暴动。
滇零在北地称王，纠集了先零羌、钟羌、参狼羌等众多羌人部落作乱，先后打到汉朝的三辅和益州地区。三辅在今天的陕西中部地区，是东汉王朝的命脉所在。
车骑将军邓骘急匆匆地率领河东、河西、三辅等地的五万精兵伐羌，结果在甘肃武山一带被打得溃不成军。
到了永初二年（公元108年），平叛的汉将任尚、司马钧又在甘肃通渭一带被羌人击败。这一次汉军损失惨重，阵亡8000余人。随后，汉军不敢再主动出击，只能筑城防守。
羌军切断陇道，掠夺三辅地区并南下杀死了汉中郡太守董炳，次年又进攻到陕西临洮。
一时之间，朝廷上下为之震动。
各地羌人的起义丝毫没有减弱的势头。连汉朝的河内郡（河南武陟）、陇西郡、陕北诸郡也受到侵袭，所以朝廷一度打算放弃凉州和西域地区，但在太尉郎中虞诩的极力反对之下才放弃了这一想法。
从公元107年以来的数年间，声势浩大的西北羌人就进犯到陕西、山西、河南一带，极大地打击了以地主阶级为主的东汉王朝的统治，并威胁到汉都洛阳。
无奈之下，汉朝只能从并州、幽州征发入塞的匈奴、鲜卑人去与羌人作战，越来越多的胡人从塞外进入塞内定居也是从这个时候开始的。
在这场长达13年的羌乱中，东汉王朝的益州、并州、三辅、凉州等地全部卷入战火，而上郡、西河郡、汉中郡、河内郡、安定郡的百姓更是流离失所。为了镇压这场叛乱，东汉王朝投入了巨大的人力、物力、财力。
这一场规模最大的西羌之乱成为东汉王朝由盛转衰的重要原因。
直到汉安帝永宁元年（公元120年），这场规模浩大的羌乱才被汉将马贤等人镇压。汉顺帝时期，西北的羌乱再起。马贤这位名将在汉顺帝永和六年（141年）率军讨伐射姑山羌人的且冻部落时，与他的两个儿子全都战死了。后来，东汉王朝调集大军，耗费巨资才平定了这场叛乱。
不过，西北的羌乱仍然没有完全消失。在汉顺帝、汉桓帝、汉灵帝，甚至到了汉献帝时期，西北羌乱仍然时不时地爆发。
而东汉王朝为了镇压这些叛乱，只能耗尽国库和民力，疲于奔命。这成为拖垮东汉王朝的重要外因。